Una década después de su heróica victoria sobre el monstruoso Kraken, Perseo (Sam Worthington) – el semidiós hijo de Zeus (Liam Neeson) – intenta vivir una vida tranquila como pescador junto a Hélio, su hijo de 10 años. Entretanto, la lucha por la supremacía enfrenta a los dioses y los Titanes. Debilitados peligrosamente por la falta de devoción de la humanidad, los dioses están perdiendo el control de los Titanes confinados y de su salvaje líder, Kronos, padre de los hermanos Zeus, Hades (Ralph Fiennes) y Poseidón (Danny Huston). El triunvirato había derrocado hacía tiempo a su poderoso padre, dejando que se pudriera en el abismo del oscuro Tártaro, una mazmorra que se encuentra en la profundidad del cavernoso inframundo. Perseo no puede renunciar a su deber cuando Hades, junto al hijo divino de Zeus, Ares (Edgar Ramirez), cambian de bando y hacen un trato con Kronos para capturar a Zeus. La fortaleza de los Titanes crece a medida que se consumen los poderes de Zeus y el infierno se desata en la tierra. Con la ayuda de la guerrera Reina Andrómeda (Rosemund Pike), Argenor (Toby Kebbell) – el semidiós hijo de Poseidón -, y del diós caído Hefesto (Bill Nighy), Perseo se embarca valientemente en una búsqueda traicionera en el inframundo para rescatar a Zeus, derrotar a los Titanes y salvar a la humanidad.

Continuando los hechos de la segunda entrega, Mathayus (Webster), ha perdido a su amada reina y ha sido expulsado de su reino por una virulenta plaga. Convertido en asesino a sueldo, Mathayus es enviado por Horus (Perlman), el rey de Egipto, a proteger a su aliado el rey Ramusan de un ataque inminente. En compensación por sus servicios, le promete en matrimonio a Silda, la hija de Ramusan, y el legendario Ojo de los Dioses, un medallón que confiere poderes sobrenaturales a quien lo lleva. Pero para obtener la recompensa tendrá primero que rescatar a la princesa, cautiva de Talus (Zane), el intrigante hermano de Horus. Mathayus accede a embarcarse en la peligrosa misión pero el mal que le acecha retará su astucia y fuerza en un desafío asombroso de valor como nunca antes había visto.